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惡性淋巴瘤治療
來源:民權縣人民醫院  發布日期:2013/9/29  點擊率:2505

 

民權縣人民醫院

 

(一)治療    

1.治療原則和策略 當前臨床腫瘤學發展方面具有3個公認的特點:循證醫學、個體化和規範化。各較大的研究單位和協作組織對淋巴瘤均已有處理規範。美國NCCN提出可以將淋巴瘤分爲:小淋巴細胞淋巴瘤/B細胞慢性淋巴細胞白血病;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細胞淋巴瘤;原發性中樞神經系統淋巴瘤;鬥篷細胞淋巴瘤;胃MALT;Burkitt淋巴瘤和淋巴母細胞淋巴瘤等7組。並制定了不同的治療方案。他們特別指出鬥篷細胞淋巴瘤治療難度較大,一定開展適當臨床試驗。但是,胃的MALT他們認爲應當首選抗生素治療。淋巴瘤的個體化治療除了病例類型以外還應當考慮其他因素。這就是年齡、一般狀況、血LDH、結外病變和分期等。所謂中高度惡性淋巴瘤國際指數和預後的關系。在一定程度上使得淋巴瘤治療的個體化更具新的內容。   

我們認爲,對于惡性淋巴瘤患者,首次治療前應根據患者全身狀況、病理類型、原發病變的部位、臨床分期及腫瘤發展趨向等,制定一個中西醫結合、局部與全身、扶正與祛邪有機配合的綜合治療計劃。對于已經做過治療的患者,也要根據患者的主客觀條件,對既往治療的反應,分析各個階段的主要和次要矛盾進行綜合治療。多年的經驗說明重視不同階段的主要任務、分清主次和辨證論治是取得治療成功的主要前提。   

在腫瘤的綜合治療中我們一般的策略是:第1階段是充分祛邪,最大限度地降低腫瘤負荷;第2階段是將重點轉移到骨髓和免疫功能的重建;第3階段是再一次強化治療使腫瘤殘存細胞降到很少;第4階段再轉爲提高免疫功能使病情鞏固,這在淋巴瘤的治療中十分重要(表4)。自20世紀50年代以來,本病的治療效果逐漸有了進步,近年來采用合理、有計劃的綜合治療,療效有了進一步的提高。HD 60%~80%可治愈,NHL50%以上可以長期緩解。這成爲腫瘤學中一個十分令人鼓舞的領域。   

在制定治療方案時應考慮以下因素:      

(1)患者的全身狀況:惡性淋巴瘤的發展,與患者的抗病能力有密切關系。從祖國醫學的角度,注意分辨患者的虛實,也是采取合適治療的前提。   

我國許多臨床醫務工作者從多年的臨床實踐中體會:重視患者的內因,在治療前強調整體概念,治療中注意保護患者自身的抗病能力,治療後積極給以扶正治療,調動、提高患者免疫功能,對于取得良好而穩定的療效具有十分重要的意義。否則,不適當的治療常可給患者機體帶來損害。   

(2)腫瘤的病理分類:理想的病理分類應能反映腫瘤細胞的增殖、分化程度和機體對于腫瘤生長的反應兩方面。病理分類在一定程度上是目前決定治療方案等的重要因素。前已述及HD的亞型不同臨床發展規律不同,預後也都有一定的差異,在治療安排上都應適當注意。   

(3)臨床分期:在現階段臨床分期仍是決定治療方案特別是放療的決定性因素之一。在臨床上一個重要的任務是確定真正屬于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯範圍。這些病人可通過局部或區域性治療治愈。   

(4)原發部位:不同原發部位在一定程度上決定病理類型和對治療的反應。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中樞神經系統,而原發的胃淋巴瘤相當多是MALT,並且和幽門螺旋杆菌感染相關可以應用抗生素治療,因此預後較好;   

(5)腫瘤發展趨向:反映了腫瘤與機體之間的平衡關系。病人的細胞免疫功能狀態,是目前受到重視的一個方面。有的患者雖屬Ⅱ期,但發展迅速,即使可能手術也不應貿然進行,而應先開始放射或藥物治療,待腫瘤縮小後再考慮手術。   

(6)有無巨塊:有無巨塊對HD的預後影響很大。腫塊愈大,對化、放療的反應愈差,而且較易殘存耐藥細胞成爲複發的根源。   

(7)血LDH和白細胞介素-2受體水平、腫瘤細胞mdr的表達等均可決定治療的結果。   

總之,如何安排“攻”、“補”是一個全面分析內因和外因的問題,而如何合理安排全身局部治療,也要首先分析和認識對于患者來說究竟全身播散是主要矛盾,還是局部增長是主要問題。應該說相當多的淋巴瘤病人,特別是Ⅱ、Ⅳ期的病人,都有一定程度的免疫功能低下,應予注意。國內許多單位的經驗是,既反對不考慮患者具體情況千篇一律地給予大面積照射,也不贊成不分青紅皂白地“沖擊”化療;對于有全身播散的惡性淋巴瘤,先進行合並化療,待病變局限後配合一定劑量的放療,在治療中和治療後較長時間內給予中醫扶正治療,常可取得良好的治療效果,對患者勞動能力的恢複也有裨益。   

在制定綜合治療計劃時,各科室密切協作,共同制定計劃:首次治療常常是能否取得良好療效的關鍵,所以應當慎重討論,至少應考慮到以下幾方面:   

①局部與全身治療的合理應用:對于病變惡性程度較低又比較早期的病例,放射治療可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例,應以藥物治療爲主。HD傾向于侵犯鄰近淋巴區,較少侵犯結外器官或組織,因之較大面積的淋巴區照射效果較好;NHL的擴散常有“跳站”現象,較易侵犯遠處淋巴結或結外器官,因之大多需要全身性藥物治療。腹腔內尤其是消化道的NHL在可能時應爭取手術切除,以後再配合其他治療以減少梗阻或穿孔的可能性。   

②祛邪與扶正相結合:在放療或化療後采用中西醫結合的扶正治療包括有效的生物治療,有利于療效的鞏固和機體細胞免疫功能的恢複;在放療或化療中配合中藥治療可減輕毒性反應。治療前強調整體觀念;治療中注意保護病人自身的抗病能力,避免不必要的過分治療;治療後積極調動、提高病人的免疫功能,這在惡性淋巴瘤的治療中具有特殊的重要意義。   

③誘導、鞏固與加強治療的序貫應用:根據腫瘤增殖動力學的觀點,腫瘤細胞由1011減少到109,臨床上即出現完全緩解,腫大的淋巴結基本消失,但若不采用鞏固治療,一定時間內將會出現複發。因此,在完全緩解後必須序貫采用鞏固與加強治療,而未達緩解的病人則應千方百計爭取完全緩解,並對病人較長時間的觀察與隨訪,以爭取治愈。   

④對具體問題進行具體分析:應根據病人的各方面情況對治療計劃加以調整。病情的發展趨向和機體狀況應予特殊重視。目前對一些發展緩慢的HD不主張過分強烈的治療,以免過分抑制病人的免疫功能;而對于發展急驟的病人則必須給以強烈治療,以盡快爭取完全緩解從而達到治愈。此外,對有上腔靜脈壓迫綜合征、骨髓受侵的病人都應根據具體情況進行特殊處理。   

2.治療模式 淋巴瘤的治療已經取得很大進步,在整個惡性腫瘤中療效較好,治愈率也較高,但HD和NHL之間,特別是不同類型的NHL差別較大。一般認爲NHL的治療可根據一定原則,請參見表5。      

3.幾種惡性程度NHL的綜合治療方案 表6爲淋巴結受侵爲主的低、中高度惡性NHL的綜合治療的原則和方案,可供參考。      

(二)預後   

通過適當的治療多數HD可能治愈。除了注意前述的治療原則以外,應注意以下兩方面:   

1.複發病人的處理 對于初次治療失敗或治療後複發的病人,應采取特殊的強化處理。這些病人的腫瘤細胞大都具有一定抗藥性,甚至具有多藥耐藥基因(mdr)和P糖蛋白的表達。因此,選用互不交叉耐藥的化療如ABVD方案及高劑量化療加自體骨髓移植和粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)可取得較好的療效。Armitage等和Carella等報道,這樣治療的病人可有35%~45%長期生存。造血幹細胞輸注也已取得一定結果,但遠期療效有待觀察。目前認爲,這樣的治療主要適用于第1次治療緩解期不是1年的HD病人,不適于年邁、一般狀況不佳、多處病變且對常規化療抗拒的病人。   

2.治療的遠期並發症 由于有效的治療可使多數病人長期生存,化療及(或)放療的遠期並發症值得注意。其中比較重要的有:   

(1)急性粒細胞白血病(AML):發生于治療後2~10年,可有多種分子生物學異常,特別是第5和第7染色體。目前一般認爲:

①單放射很少引起AML;

②MOPP 6周期治療的病人在10年內發生AML的風險爲1.5%~3.0%;

③ABVD單用也很少引起AML;

④有些報告認爲烷化劑與放療有協同作用,美國NCI統計在應用MOPP方案治療的HD病人中,14例發生AML,其中13例爲合並放療的病人。發生AML的風險在5年爲3%,10年爲10%,高峰爲治療後6年。這組HD病人AML的發生率爲正常人的96倍。意大利米蘭的報告單用MOPP治療的病人12年積累發生AML的占1.4%;MOPP加放療的爲10.2%;先作放療以後再用MOPP解救的病人爲15.5%。但最近的報告則說明這種協同效應並不明顯。

⑤HD病人治療後10~12年,發生AML的風險恢複到正常。因之烷化劑如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可甯)、亞硝脲類、丙卡巴肼(甲基苄肼)是主要引起AML的藥物。   

(2)NHL:長期生存的HD病人發生NHL已屢有報道。多數爲中度惡性結外NHL,特別是原發于消化道B細胞NHL。我院1243例HD中有2例分別在治後6年和12年發生NHL。   

(3)其他實體瘤:也有一定程度的增多,特別是照射區域如甲狀腺癌等。由于HD和NHL的疾病類型和生物學行爲不同,Ann Arbor分期法並不能准確反映NHL患者預後。治療前NHL許多臨床特征與患者的生存期密切相關,例如診斷時的年齡、全身(B)症狀、體力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴結和結外累及部位的數量、腫瘤負荷以及是局限期還是進展期。反應腫瘤生長及侵襲能力的臨床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、腫塊大小、淋巴結和結外部位的數量、骨髓浸潤等;體力、B症狀表明患者對腫瘤的反應;反映患者對強烈化療耐受能力的指標有體力、骨髓浸潤和年齡。臨床治療前上述因素包括了就診時腫瘤體積和腫瘤浸潤程度,可成爲患者的預後因素。   

國際指標:美國、歐洲和加拿大開展的國際NHL預後因素研究,結果表明與生存期相關的臨床特點包括年齡、LDH、體力、分期和結外病變部位的數目(表7)。      

國際預後指標是根據上述特征,將具有不同死亡危險因素的患者分成不同的亞組(低度、低中度、高中度、高度)。預計這4組5年生存率分別爲73%、51%、43%和26%(表8)。由于年輕和年老患者在治療方案強度上可能有所不同,60歲或年輕的患者有可能被選入更強烈方案治療組,所以對60歲或更年輕患者建立了年齡校正模型(年齡校正國際指標)。年輕患者中,只有分期、LDH、體力與預後有關,將60歲以下的患者分爲4個危險組,預計其5年生存率分別是83%、69%、46%、32%。國際預後指標不僅適用于侵襲性NHL,同時也適用于惰性淋巴瘤。      

近年來,已發現腫瘤細胞增生、免疫表型、黏附分子表達和真核細胞異常的細胞學和分子學特性與生存期相關。這種新識別的生物學指標將有望最終取代臨床特征,並對特異性亞群患者基礎治療有指導意義。   

NHL的分子生物學特征是IgH和TCR基因重排以及特異染色體易位。PCR技術檢測特異基因重排或染色體易位的敏感性可達1/100萬,因此可用于進一步評價淋巴系統腫瘤的微小殘留病變(MDR),並對確定早期複發有幫助。MD Anderson腫瘤中心應用PCR技術研究濾泡型淋巴瘤患者的血液標本,發現治療3~5個月內t(14;18)陰性的患者與陽性患者相比,生存率明顯增高5年FFS,PCR(-)者爲90%,PCR(+)者爲40%,P=0.008。對200多例行自體骨髓移植接受體外淨化骨髓的患者,分別在淨化前後取骨髓標本進行PCR分析,114例存在t(14;18)易位,淨化前這114例的骨髓標本:PCR爲陽性,淨化後57例PCR陰性,其中僅4例(7%)複發。而51例骨髓淨化後PCR檢查爲陽性的患者中有26例(46%)複發。   

雖然目前MRD的分子生物學檢查尚未用于分期和治療,但將來很有可能影響治療策略。

 

 

源:民權縣人民醫院

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